Thalassämie

Definition

Die Thalassämie ist eine vererbte HämoglobinopathieErkrankung des roten Blutfarbstoffs Hämoglobin. Der Name „Thalassämie" ist griechisch: Thalassa für Meer und (h)aima für Blut. Sie wurde erstmals von einem amerikanischen Arzt (Dr. Cooley) bei italienischen Einwohnern entdeckt und beschrieben.

Das Hämoglobindas Transport-Molekül für Sauerstoff besteht aus einer Kombination von vier sogenannten GlobinkettenErwachsene haben normalerweise je zwei α - Ketten und zwei β –Ketten. Bei der Thalassämie gibt es viele Mutationengenetischer Fehler welche zu einer Veränderung der Struktur des Hämoglobins führen. Die Ursache der Thalassämie ist eine Veränderung in der Erbstruktur, den GenenEin Gen enthält den Bauplan für die Struktur eines Proteins bzw. Eiweisses. Jedes Protein hat eine spezielle Aufgabe. Das Hämoglobin bindet Sauerstoff in den Lungen und bringt dieses an Orte wo es verbraucht wird (z.B. Muskeln).. Je nachdem, ob die α - oder β – Globinkette fehlerhaft ist, spricht man von α - oder β – Thalassämie. Zur Sicherheit hat der Körper mehrere Ersatzkopien dieser Gene. Erhält man aber von beiden Eltern das mutierte Gen sind auch die Folgen und Einschränkungen für den/die Betroffene/n grösser. Hat eine Person noch genügend funktionierende Kopien also nur von der Mutter oder dem Vater ein fehlerhaftes Gen erhalten, spricht man von einer leichten Thalassämie oder Thalassämia minor. Bei der Thalassämia minor zeigen die Betroffenen, ausser einer nur grenzwertigen Verminderung des Hämoglobin-Wertes, praktisch nie Symptome und eine Behandlung ist auch nicht nötig. Wir sprechen hier von Trägern. Wenn man keine oder wenige funktionierende Genkopien hat, wenn der Fehler im Hämoglobin von beiden Eltern vererbt wird, sprechen wir von einer schweren Thalassämie oder Thalassämia major. Eine Behandlung ist bei der Thalassämia major meist ab dem 9.-12. Lebensmonat unumgänglich, da man ansonsten langfristig an den schwerwiegenden Folgen der Thalassämie Schaden nehmen oder sogar sterben kann. Bei der Thalassämia intermedia handelt es sich um eine Zwischenform, welche nicht immer oder nur in gewissen Lebensphasen behandlungsbedürftig ist. Eine β – Thalassämie kommt viel häufiger als eine α – Thalassämie vor. Eine Erklärung warum es, trotz den z.T. gravierenden Symptomen der Thalassämia maior, diese Erkrankung gibt, ist ein gewisser Vorteil den die mengenmässig viel häufigeren Träger mit Thalassämia minor gegenüber der Malaria-Erkrankung haben.

Auflistung der wichtigsten Thalassämieformen

Allgemeine klinische Einteilung

(Aufgrund der Symptomatik/Erscheinen der Krankheit)

Thalassämia minor

1-Gen-Kopie-Defekt (Gen/Anlage nur von einem Elternteil erworben = heterozygot Form)
Betroffene mit Thalassämia minor haben, ausser einer milden mirkrozytären (kleinzellige rote Blutkörperchen) Anämie (Blutarmut) und evtl. einer geringgradig vergrösserten Milz, keine Symptome.

Thalassämia major

2-Gen-Kopien-Defekt (Gen/Anlage von beiden Eltern erworben = homozygote Form)
Bei der Thalassämia major handelt es sich um die seltenere aber schwerste Form der Thalassämie. Die Patienten brauchen regelmässig Bluttransfusionen.

Thalassämia intermedia

Spezialform der homozygoten Thalassämie (2 Gen-Kopien Defekt (Gen/Anlage von beiden Eltern erworben), aber mildernde zusätzliche Veränderungen bei der Blutbildung, z.B. lebenslange Produktion von HbF (fetales Hämoglobin, welches normalerweise nur bei Neugeborenen/Säuglingen vorkommt und dann durch "normales" Hämoglobin ersetzt wird)

Bei der Thalassämia intermedia brauchen die Patienten immer wieder Bluttransfusionen.

β – Thalassämien (häufig in Mittelmeerregion)

Es existieren 2 Genkopien, welche für β – Globinkette kodieren.

Beta Thalassämia minor
Haben ausser einer milden mirkrozytären Anämie und evtl. einer geringgradig vergrösserten Milz keine Symptome

Beta Thalassämia major
Synonym: Cooley-Anämie
Patienten bilden gar keine normale β– Globinketten.
Bei der Thalassmämia major handelt es sich um die schwerere Form der Thalassämie. Bluttransfusionen sind als Therapie schon ab 6.-12. Lebensmonat nötig. Die Kinder ohne Transfusionen sind mittelfristig nicht überlebensfähig. Der Grund dafür, dass die Kinder nicht schon seit Geburt Bluttransfusionen benötigen, ist die anfängliche Produktion von sogenanntem fetalen Hämoglobin (2 α- und 2 γ - Ketten), welche keine β- Ketten benötigen. Die Produktion der γ – ketten nimmt jedoch jeden Lebensmonat ab und der Mangel der β – Ketten wird dann immer bedeutender und macht sich dann auch klinisch in Form von Symptomen bemerkbar.

Beta Thalassämia intermedia
Spezialform der homozygoten Thalassämie, Bluttransfusionen (Link zu Therapie) sind ab 1. Lebensjahr, hin und wieder notwendig oder aber nur bei speziellen Lebensphasen oder Komplikationen (Infektionen, Schwangerschaft oder Wachstum)

α – Thalassämien (häufig in Asien und Afrika)

Es existieren 4 Genkopien, welche für die α – Globinkette kodieren; darum gibt es verschieden schwere Formen der alpha Thalassämie mit unterschiedlicher Präsentation.

α – Thalassämia minima: 1 Kopie defekt (keine Symptome)

α – Thalassämia minor: 2 Kopien defekt (keine Symptome, evtl. Veränderung in Blutwerten/Blutuntersuchungen)

α – Thalassämia intermedia: 3 Kopien defekt (Synonym: HbH-Krankheit (Hämoglobin-H-Krankheit)) HbH besteht aus vier β- Globinketten (normal: 2 α und 2 β – Globinketten) milde bis mittelschwere Symptome: Blutarmut (Anämie), Leber und Milzvergrösserung (Hepatosplenomegalie), Folsäuremangel und Gallensteine

Alle Kopien defekt nicht lebensfähig; besondere Form der Thalassämia major. Die betroffenen Kinder versterben fast immer schon während der Schwangerschaft.

Ursache der alpha und beta Thalassämie

Die Thalassämie wird von Mutter und/oder Vater auf das Kind vererbt. Die Eltern vererben an ihre Kinder eine Mutation (Gendefekt/Genfehler). Diese Mutation sitzt auf dem Gen, welches den Bauplan für das Hämoglobin (je nachdem α – oder β– Kette) enthält. Da der Bauplan des Hämoglobins (roter Farbstoff der roten Blutkörper/Erythrozyten mit der Funktion des Sauerstofftransports von der Lunge an den Ort im Körper, wo es benötigt wird) einen Fehler aufweist, kann es seine Funktion des Sauerstofftransports nicht optimal oder gar nicht erfüllen.

Vorkommen und Häufigkeit

International

5 Mio betroffene Personen weltweit
α – Thalassämie: Südostasien, Afrika, Mittlerer Osten, Mittelmeerraum
β – Thalassämie: Mittelmeerraum (Thalassämie und Eisenmangel häufigste Ursache für hypochrome Anämie)

National

Schweiz: Vor allem bei Einwanderern und deren Nachkommen

Symptome

β – Thalassämia major: (Thalassämie intermedia können ähnliche Symptome zeigen, aber meist nicht im selben Ausmass, wie es bei der Thalasassämia major der Fall ist)

Milz und Lebervergrösserung (Hepatosplenomegalie)

Sichtbar ist ein abnormal grosser Bauch: Normalerweise reicht die Blutproduktion in den Knochen (genauer gesagt rotes Knochenmark) aus und die Blutbildung in Leber und Milz stellt sich nach der Geburt ein. Da das Knochenmark bei Erkrankten aber keine funktionierenden rote Blutkörperchen (Erythrozyten) produziert der Körper evtl. auch weiterhin noch abnormale rote Blutkörperchen (im Knochenmark aber evtl. auch in der Milz und Leber). Da die Erkrankung aber genetisch bedingt ist, dass heisst den ganzen Körper betrifft, nützt dies nichts. Aufgrund der abnormalen Produktion von Erythrozyten in diesem Alter vergrössern sich die betroffenen Organe (Leber (lat. Hepar) und Milz (lat. Splen/Lien)). Man spricht von der Milzvergrösserung (Splenomegalie) oder Lebervergrösserung (Hepatomegalie).

Knochendeformität

- Volumenzunahme der Knochen: Knochen werden breiter und bröckliger. Aufgrund der Blutarmut (Anämie/Mangel an roten Blutkörperchen) kommt es zur übermässigen Produktion von nicht funktionsfähigen Blutkörperchen im roten Knochenmark. Bemerkbar macht sich das durch besonders dicke bzw. breite instabile Knochen. Diese Strukturveränderung führt dazu, dass der Knochen seine übrigen Funktionen, z.B. die Stützfunktion, nicht mehr erfüllen kann. Es kommt zu Knochenbrüchen (Frakturen)

- Turmschädel, Bürstenschädel, hoher Gaumen

Wachstumsstörungen

Folgen der Eisenüberladung nach wiederholten Transfusionen...

Differentialdiagnose - Was könnte es sonst sein?

Die Eisenmangelanämie (bei Thalassämie normale oder erhöhte Ferritin-Werte) kann der Thalassämie ähnlich sein. Da eine Eisenmangelanämie häufiger ist, sollte diese ausgeschlossen werden.

Diagnostik

- Blutbild

Analyse der Zelltypen (Erythrozyten, Leukozyten, Thrombozyten) ihrer Form und ihrer Anzahl - hypochrome, mikrozytäre hyperregeneratorische Anämie (Kleine und blasse Erythrozyten = rote Blutkörperchen, erhöhter Retikulozytenwert = Anteil der jungen Erytrozyten)

- Metzner-Index (Quotient aus MCV in fl und Erytrhozyten in Mio/mikroliter< 13

Konservative Therapie / Therapie der Symptome

Bei einer schweren Symptomatik (Symptome, welche den Betroffenen oder die Betroffene stark im Alltag einschränken) ist die tägliche Einnahme bzw. Spritzen von Medikamenten unumgänglich.

Bluttransfusionen

Durch die Bluttransfusion erhält der Körper genügend rote Blutkörperchen und er stoppt mit der eigenen Produktion. Dies führt zu einer Milderung oder Befreiung aller Beschwerden (Milz- und Lebervergrösserung, Knochenbrüchen etc.) und verhindert diese.

- Eisenüberladung nach vielfach wiederholten Transfusionen

Bei regelmässigen Bluttransfusionen erhält der Körper auch immer das dazugehörige Eisen, welches in den Erythrozyten (rote Blutkörperchen) vorhanden ist. Der Körper hat aber keine Möglichkeit überschüssiges Eisen auszuscheiden. Daher lagert sich das Eisen in Organen ab, was früher zu starken Organschäden führte (Herz und hormonbildende Organe). Dies war vor der Entdeckung der Chelatoren die häufigste Todesursache für die Betroffenen.

Eiseneliminationstherapie mit Eisenchelatoren

Chelatoren können das überschüssige Eisen binden und ermöglichen es dem Körper, dieses meist über die Nieren und dann über den Urin auszuscheiden. Die Nebenwirkungen der Bluttransfusion werden somit viel ungefährlicher. Mit dieser Behandlung ist ein normales Leben möglich, jedoch bekämpft sie nicht die Ursache der Erkrankung. Bis jetzt sind 3 Chelatoren mit verschiedenen Vor- und Nachteilen auf dem Markt. Über die Wahl des Medikaments entscheidet der Arzt/die Ärztin nach individuellem Fall der Erkrankten.

Eisenchelatoren:

- Wirkstoff: Deferoxamin / Präparat: Desferal

- Eisen wird über Darm oder Niere ausgeschieden
- Muss gespritzt werden bzw. über eine Infusion!
- Relativ zeitaufwendige Therapie über die ganze Nacht
- Heute nicht mehr so verbreitet, da neue Therapien existieren, welche einfacher sind.
- Am besten bekanntes und sicheres Medikament

- Wirkstoff: Defarasirox / Präparat: Exjade

- 1x pro Tag
- wird in Wasser aufgelöst und getrunken
- es kann evtl. zu meist reversiblen Nierenstörungen führen
- relativ neues Medikament aber sicheres Medikament

- Wirkstoff: Deferipron / Präparat: Ferriprox

- Bei Unverträglichkeit von Desferal und Defarasirox
- 3x pro Tag
- Evtl. gut geeignet zum Entfernen von Eisen aus dem Herzmuskel
- Viele Tabletten
- Kann evtl. Gelenkschmerzen erzeugen
- Achtung: auf Verminderung der weissen Blutkörperchen (Infektanfälligkeit) aufpassen
- Alle 4-12 Wochen eine Kontrolle der Blutwerte nötig

Bei allen Patienten mit Eisenüberladung muss 1-2x pro Jahr eine Kontrolle aller Organe stattfinden in welchen sich Eisen ablagert (Herz) und durch die Medikamente angegriffen werden (Niere und Leber). Die Dosierung und Häufigkeit der Medikamenteneinnahme wird durch das Ausmass der Eisenablagerungen in den Organen bestimmt und im Labor anhand der Höhe des Ferritin-Wertes gesteuert.

Hormonersatztherapie

Wenn eine übermässige Eisenanreicherung (Eisenvergiftung) die hormonbildenden Organe betrifft, ist eine Hormonersatztherapie (Hormonsubstitution) nötig, um das Wachstum bei Kindern oder die ausreichende Regulierung von Stoffwechselvorgängen zu gewährleisten.

Therapie der Ursache

syn. Kausaltherapie

Einzige Heilungschance bei Thalassämia major (damit die Langzeitfolgen der häufigen Bluttransfusionen vermieden werden können): Stammzell- oder Knochenmarkstransplantation kurz SZT oder KMT mit einem Geschwister oder Fremdspender.

Therapieerfolg: >90% bei Geschwisterspender, ca 80-85% bei Fremdspender vollkommen, geheilt bei Transplantation vor 16. Lebensjahr. Jedes Kind sollte eine Transplantation erhalten, falls ein identischer Geschwisterspender existiert. Ob ein Geschwisterspender passt muss in spezialisierten Laboruntersuchungen ermittelt werden.

Prognose

Noch vor einigen Jahrzehnten gab es ohne Transfusionen und Medikamente kein Überleben bis ins Erwachsenenalter.

Heute erreichen alle betroffenen Kinder durch neue Therapien das Erwachsenenalter. Die Lebenserwartung ist dank modernen Therapien kaum noch eingeschränkt.

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